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C型肝炎の最新治療

 
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C型肝炎の最新治療

C型肝炎治療ガイドライン第6版を公表IFNベース治療を推奨しない2018年1月)

 日本肝臓学会は『C型肝炎治療ガイドライン(GL)』を改訂し、2017年12月14日に第6版を公表しました。
IFNフリーDAAの有効性・安全性は高い
 2017年9月にゲノタイプ(GT)1〜6全てのC型肝炎に使用可能(パンジェノタイプ)な新規の経口DAAグレカプレビル(GLE)/ピブレンタスビル(PIB)が承認されたことを機に今回の改訂が行われました。
 マヴィレット(GLE/PIB)および既存のIFNフリーDAAの有効性・安全性は極めて高く、初回治療例、IFN既治療例ともにほぼ98%以上の症例でHCVの排除が可能となっています。さらに、IFNフリーDAAで最初に登場したダクラタスビル+アスナプレビル(DCV+AV)併用治療の不成功例に対しても一定の有効性が得られることが明らかになりました。
 また、IFNフリー治療によるHCV排除後にIFN治療と同等の発がん抑止効果が得られるかどうかについても、肯定的な報告が増えつつあります。そのためGL第6版では、C型肝炎に対する抗ウイルス治療においてIFN
フリー治療を行うことを原則とし、IFNフリーDAA治療不成功例における多剤耐性獲得などの特殊な場合を除いてIFNベースの治療は推奨しないこととしました。
いずれの治療もGLEPIBが推奨に
 今回の改訂により、慢性肝炎、代償性肝硬変などいずれの治療フローチャートにも(GT1、GT2とも)推奨治療にマヴィレット
が加えられました。
C型慢性肝炎・代償
性肝硬変(IFNフリーDAA治療歴なし)の第一選択薬は、
ゲノタイプ1型では①ハーボニー(ソホスブビル(SOF)/レジパスビル(LDV)、重度腎障害なし)②グラジナ・エレルサ(エルバスビル(EBR)+グラゾプレビル(GZR))③マヴィレットの3種
ゲノタイプ2では①ソホスブビル+リバビリン(SOF/RBV、重度腎障害なし)②マヴィレットの2種
ゲノタイプ1型と2混合感染例ではマヴィレットが推奨

 

C型慢性肝炎・代償性肝硬変(IFNフリーDAA治療歴あり)の第一選択薬は、
ゲノタイプ1型では①マヴィレットのみ
 DCV+ASV併用不成功例に対しては、マヴィレットの著効率93%(28/30)に対しハーボニー治療では市販後の治療成績での著効率60-70%と報告されており、第一選択はマヴィレットとされています。マヴィレット治療が不成功だった2例はNS5A領域P32欠失が認められ、P32欠失はDCV+ASV併用治療不成功例の5%程度に検出されると報告されていることから、治療前に薬剤耐性変異、ことにP32欠失の有無を測定することが望ましいとされました。
ゲノタイプ2ではSOF/RBV治療不成功例に対してはマヴィレットが有効である可能性があるが現時点ではエビデンスがないとされました。

C型肝炎治療薬-マヴィレット配合錠登場~最短で8週間の治療も~2017年12月17日)

  2017年11月27日C型肝炎治療薬マヴィレット配合錠(グレカプレビル水和物/ピブレンタスビル)が発売されました。最短8週間の治療、ジェノタイプ1型、2型をはじめ3~6のパンジェノタイプのC型肝炎患者に有効で、過去の直接作用型抗ウイルス薬(DAA)で治癒していない患者や透析を含む腎障害患者にも適応があることが特徴的です。肝硬変がない直接作用型抗ウイルス薬未治療のジェノタイプ1型、2型のC型肝炎ウイルス(HCV)感染患者の治療期間は8週間に短縮され、臨床試験でのウイルス学的著効率は99%(n=226/229)でした。重度の腎障害に対しても8週間の治療で著効率は100%(10/10)。 一方、肝硬変患者、DAAによる前治療で治癒していない患者、ジェノタイプ3~6のC型肝炎に対しては12週間の治療です。肝硬変患者の著効率は100%(58/58)、DAAによる前治療で治癒していない患者の著効率は93.9%(31/33)、ジェノタイプ3~6型患者の著効率は83.3%(10/12)。臨床試験での副作用は(臨床検査異常を含む)は332例中80例(24.1%)に認められ、主な副作用は、そう痒症16例(4.8%)、頭痛14例(4.2%)、倦怠感10例(3.0%)および血中ビリルビン増加8例(2.4%)で、重篤な副作用はみられませんでした。
 これまでのDAA療法は、ジェノタイプ、ウイルス耐性の有無、併用薬または透析など、患者さんの状態によりDAA療法を使い分けていましたが、マヴィレットの登場により1つの治療レジメンでそのほとんどがカバーされることになります。

 

進歩したC型肝炎治療―4番目のDAA新薬グラジナ・エレルサ (2017年1月9日)

  ジェノタイプ1型のC型肝炎に対し直接作用型抗ウイルス薬(DAA)によるインターフェロン(IFN)フリー経口薬治療が広く行われています。2014年にダクラタスビル/アスナプレビル(ダクルインザ/スンベプラ)、2015年にソホスブビル/レジパスビル(ハーボニー)オムビタスビル/パリタプレビル/リトナビル(ヴィキラックス)が発売されて1年以上経過し、実臨床で高い治療効果を発揮しています。2016年11月に1型の経口治療薬としては、第4番目の新薬であるグラゾプレビル・エルバスビル(グラジナ・エレルサ)が発売されました。 グラゾプレビルはNS3/4Aプロテアーゼ阻害剤、エルバスビルはNS5A阻害薬であり、ダクルインザ/スンベプラヴィキラックスと同じDAA製剤の組み合わせです。因みにハーボニーはNS5AとNS5Bの配合剤です。
 グラジナ・エレルサの国内第Ⅲ相臨床試験の対象はジェノタイプ1でC型慢性肝炎患者336例(代償性肝硬変35例を含む)。全患者のSVR12率(投与終了12週目のHCVRNA持続陰性化率)は97.8%で、慢性肝炎患者で96.5%、代償性肝硬変患者で97.1%。 治療歴、性別、IL28B遺伝子の一塩基多型(SNP)などの背景因子別に解析しても95%以上のSVR12率が得られています。 耐性変異別のSVR12率の検討でもNS3領域に耐性変異を有する患者では100%、NS5A領域耐性変異を有する患者では93.1%のSVR12率が得られています。
 日本の治験ではありませんが、海外では透析患者を含む重度腎機能障害患者(eGFR=30mL/min/1.73㎡未満)に対する臨床試験も行われており、SVR1299.1%が得られています。
 副作用に関して国内臨床試験での臨床検査値異常を含む副作用は27.3%に見られましたが、中止例はみられませんでした。主な副作用はALTGPT)増加(5.8%)、ASTGOT)増加(4.8%)、頭痛(2.4%)、倦怠感・下痢(各2.0%)、便秘・発疹(各1.7%)などです。 ASTALT上昇時はその原因と考えられるグラジナを100㎎から50㎎に減量することで対応できると思われます。
 DAA製剤は種々の薬物と相互作用があります。グラジナ・エレルサにも併用禁忌や併用注意の薬剤もありますが、高齢者で多く使われているCa拮抗薬や、プロトンポンプ阻害薬やH2受容体拮抗薬といった胃酸分泌抑制薬などの薬物とは相互作用はみられません。現在DAA製剤で最も多く使われているハーボニーと比較すると腎機能低下者や逆流性食道炎などで胃酸分泌抑制薬を減量または中止ができない患者さんには本剤が比較的安全に使用できる治療薬であるといえるのかもしれません。

第20回日本肝臓学会大会から(2016年11月4日神戸)

当院から多数の患者さんを登録している九州大学関連肝疾患治療研究会(KULDS)から「C型慢性肝炎に対するソホスブビル併用治療の実臨床成績- 多施設共同研究 -」Genotype 1型に対するソホスブビル/レディパスビル(ハーボニー)療法および2型に対するソホスブビル(ソバルディ)とリバビリン療法の有効性と安全性について、2016年5月の肝臓学会総会での報告から症例数を増加し総数1000例以上を集計し再度報告されました。
対象はSVR12(治療終了後12週のウイルス学的著効)率の判定ができた患者(1型772例、2型446例)。
Genotype 1型に対するソホスブビル/レディパスビル療法については、SVR12率は98.8%(763/772)と極めて高率でした。慢性肝炎は99.8%(550/551)、肝硬変は96.4%(213/221)。 NS5A変異(L31 or Y93)なしは99.6%(559/561)、変異ありは96.1%(174/181)。 治療効果に関連する因子はNS5A変異(L31 or Y93)と肝硬変でした。肝硬変群において、治療前のNS5A変異を有する場合、 SVR12率 88.7%(47/53)で、NS5A耐性変異なし98.8%(158/160)と比較して有意に低率でした。 特記すべき重篤な有害事象は少なく、治療中止は5例のみ(0.6%)でした。

一方、Genotype 2型に対するソホスブビルとリバビリンのSVR12率は95.7%(427/446)。 慢性肝炎では97.5%(347/356)、肝硬変では88.9%(80/90)。 リバビリン併用既治療では91.7%(132/144)で、初回治療97.7%(295/302)と比較して有意に高率でした。
SVR12に関連する因子は、初回治療および非肝硬変でした。既治療かつ肝硬変症例において、SVR12率は 82.5%(33/40)と有意に低率であった。
副作用は貧血が最も多く、10.6%でHb<10g/dLの貧血が認められました。しかし、リバビリンを減量することで治療完遂が可能でした。
貧血以外の重篤な有害事象は殆ど認めず、治療中止は僅かに 3例(0.7%)のみでした。

以上から、ソフォスビル併用治療は1型、2型ともに有効性は非常に高く、重篤な有害事象や治療中止は極めて少数でした。1型・2型ともに、非著効例の多くは肝硬変症例でした。

C型肝炎治療は、経口新薬登場で飲み薬で治す時代へ(2015年12月30日)

ハーボニーに続き11月26日にジェノタイプ1型に対する経口新薬「ヴィキラックス」が発売されました。肝臓学会C型肝炎治療ガイドライン(第4.1版)は、「ヴィキラックス」発売に伴う改訂です。「ヴィキラックス」はウイルス遺伝子変異(NS5A領域のY93変異)が存在しない場合の著効率は非常に高くハーボニーと並んでゲノタイプ1型(1b)に対する第一選択として推奨されていますが、Y93変異が存在すると著効率は83%と低下するため、極力変異がないことを確認して治療を行うべきであると記載されています。また、「ヴィキラックス」は併用禁忌または注意薬が非常に多く、降圧薬(カルシウム拮抗薬)などの薬剤を服用している患者さんに対しては注意が必要です。

C型肝炎治療ガイドライン(第4.1版)2015年12月

C型肝炎治療は、経口新薬登場で飲み薬で治す時代へ(2015年9月20日)


ジェノタイプ2型への経口新薬「ソバルディ(ソホスブビル)・リバビリン」が5月末から発売されており、6月から2型患者に対してはすべて本治療法で治療を行っています。更にジェノタイプ1型への経口新薬「ハーボニー(ソホスブビル・レジパスビル配合剤)」が8月末日に発売されました。いずれも著効率は95%から100%の画期的な飲み薬です。副作用も軽微です。
ちなみに、ソバルディの薬価は1錠6万1799円、ハーボニーは8万171円で、毎日1錠、12週間/約3ヶ月間の治療です。
この二つの新薬治療により、国内の殆どのC型肝炎患者(1型、2型)を飲み薬で治療できるようになりました。尚、これらの新薬は高価ですが、医療費助成の申請をすれば、納税額により、月1万円、又は月2万円で治療できます。
今まで、副作用などでインターフェロン治療ができなかった方、中止した方、治療しても効かなかった方に治療が可能となりました。
尚、適用にあたっては、重度の腎機能障害(eGFR<30)や透析を必要とする腎不全の患者さんは、治療ができません。又、併用禁忌薬や要注意薬もありますので、注意が必要です。
さらに非代償性肝硬変(腹水に対する利尿薬治療中や黄疸を伴う肝硬変)を対象とした臨床試験は行われておらず、安全性も確認されていないため、非代償性肝硬変症例には投与しないこととされています。

また2014年9月から一般に治療が実施されている飲み薬のみの経口薬ダクルインザ・スンベプラ(ダクラ・アスナ:DCV/ASV)で非著効となった場合は高率に多剤耐性を獲得しています。ハーボニー(SOF/LDV)治療を選択する場合には、耐性変異を詳細に測定し、少なくとも多重変異(L31・Y93)がないことを確認します。ダクラ・アスナ治療により誘導された多重変異(L31・Y93)をもつ症例ではハーボニー治療の有効性は確認されておらず、再治療の効果についてのエビデンスがありません。このような症例の適応判断ならびに治療方針は、発癌リスクならびに変異例に対してハーボニー治療を行う場合の著効率とさらなる複雑な多剤耐性獲得のリスクを十分に勘案して方針を決定することになります。
複雑な多剤耐性獲得した際は今後の新たな経口薬が全く効かなくなる可能性がありますので、この判断は肝臓専門医でも非常に困難といえます。

日本肝臓学会からの「C型肝炎治療のガイドライン」は、2015年9月に、第4版に改訂されています。
以下はその前文です。

2015年9月、新規経口薬のDirect Acting Antivirals(DAA)として、ソホスブビル・レジパスビル配合剤が発売されました。本配合剤は治療効果・安全性共に優れており、ゲノタイプ1型症例への第一選択薬と位置付けられます。しかし、その使用にあたってはウイルス性肝疾患の治療における十分な知識と経験が必要なことには変わりなく、ことにDAAによる前治療不成功例に対する再治療には極めて慎重な対応が求められます。これらを踏まえて日本肝臓学会ではガイドラインを改訂し、「C型肝炎治療ガイドライン(第4版)」を作成・公表いたします。治療フローチャートおよび各種DAAの併用禁忌・注意薬を記載した資料1・2、および簡易版もアップデートしました。
詳細は→「2015年C型肝炎治療のガイドライン(第4版)」をご参照ください。
付帯の資料1治療フローチャートは→「資料1 C型肝炎治療フローチャート」をご参照ください。
(上記下線部:2015年9月5日改訂)。

C型肝炎治療ガイドライン(第4版)2015年9月

C型肝炎の最新治療(2015年6月20日)

近年、C型肝炎の治療は進化しており、「注射薬」、「注射薬と飲み薬」あるいは「飲み薬」のみの治療の方法も増え、いまは副作用が少ない「飲み薬」のみの治療が主流となりました。これまで治療をためらっていた方や治療の対象とならなかった方、治療効果があがらなかった方にも治療の機会が広がっています。

C型肝炎ウイルスに感染すると肝臓の細胞が徐々に壊されていき、10?30年という長い時間をかけて肝炎から肝硬変、そして肝がんに進んでしまうこともあります。肝がんの方の60-70%ほどはC型肝炎ウイルスに感染しています。肝臓は「沈黙の臓器」と言われ、肝臓のダメージがかなり進行した肝硬変の段階にならないと症状が現れません。
C型肝炎の治療はC型肝炎ウイルスを退治する薬が中心の治療になります。1992年からはインターフェロンという注射薬が長く使われてきましたが、2001年以降にリバビリンという飲み薬が開発され、注射薬と飲み薬を併用した治療が主流になりました。2011年からはウイルスの増殖を直接阻害する「飲み薬」が登場し、ジェノタイプ1型高ウイルス量例に対しインターフェロンとの併用で90%の確率でウイルスを排除できるようになっています。そして2014年になって注射薬(インターフェロン)が使えない患者さんを対象に、2種類の「飲み薬」だけで治療する方法が登場しました。
インターフェロンフリーの経口2剤ダクラタスビル+アスナプレビル併用24週間治療で、著効(ウイルス排除)率は約85%です。
インターフェロン注射薬では、初めて使った方に発熱、寒気、だるさなどが起こるため、2週間ほどの入院が必要でした。また、ウイルスの量や種類によっては注射薬の効果が現れず投与を中止することもあります。この「飲み薬」では自覚症状の副作用がほとんどありませんので外来での治療が可能です。但し、治療前にウイルス遺伝子変異をもっている方が10数%存在します。「飲み薬」ダクラタスビル+アスナプレビル併用治療ではその方々の著効率は40%程度で、一方ウイルス遺伝子変異がない場合は90%以上の著効率となります。ウイルスが排除できなかった場合は多剤耐性ウイルスが出現し今後登場する「飲み薬」が効かなくなる可能性があります。日本肝臓学会のC型肝炎治療のガイドラインでは、「治療前にウイルス遺伝子変異があれば、治療待機した場合の待機中の発がんリスク、及びこの新薬治療を行った場合の著効率と多剤耐性獲得のリスクを十分に勘案して、治療待機かこの治療かの方針を慎重に決定する」、と記述されています。
そこで当院では治療前にウイルス遺伝子変異がないことを確認してから治療を行っています。

さらに2015年9月に「飲み薬」経口新薬ハーボニー配合錠(レジパスビル/ソホスブビル配合錠)12週間治療が発売されます。本邦の治験では99%の著効率で、治療前に前述のウイルス遺伝子変異が存在していても著効が期待できる新薬です。副作用もほとんどありません。
2015年5月に日本肝臓学会HPに公開された「C型肝炎治療ガイドライン第3.4版」では、ジェノタイプ1型高ウイルス量症例の第一選択治療としては現在の経口の抗ウイルス薬(ダクラタスビル+アスナプレビル)とインターフェロン注射薬と飲み薬の併用(ペグインターフェロン・リバビリン+シメプレビルまたはバニプレビル3剤治療)が推奨されています。
但し経口抗ウイルス薬(ダクラタスビル+アスナプレビル)は治療前にウイルス遺伝子変異がない場合のみ治療対象となっています。
また日本人のC型肝炎患者の3割を占めるジェノタイプ2型に対しても、1型に先駆けて本年5月末に経口新薬ソバルディ(ソホスブビル)が発売されました。リバビリンという飲み薬と併用します。
当院では6月よりソバルディ/リバビリン併用療法を開始しています。その著効率は12週間治療で97%です。

C型肝炎では早くからウイルスを排除する治療を始めるほど肝臓のダメージも少なく、肝がんへの進行を抑えることもできます。ウイルス感染がわかっている方、以前インターフェロン治療で無効だった方や副作用のため続けられなかった方には、C型肝炎の治療が日々進歩していることを知っていただき、是非この機会に受診をお勧めします。

最後に、注意していただきたいのはウイルスが排除されたあとも肝がんの発症がなくなるわけではありません。ウイルスがいなくなって定期的な検査をしなかったばかりに数年後、10数年後に進行がんで診断され手遅れとなった患者さんや定期的に検査して22年後2cmのサイズの肝がんを診断され早期治療で完治した患者さんも経験しました。
C型肝炎が治ったといわれても少なくとも半年毎にエコーなどの画像検査を含めた定期的検査をお勧めします。

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